Po wyleczeniu kontuzji, w 2001 roku van Nistelrooy rozpoczął grę na Old Trafford. W pierwszych trzech sezonach gry w Manchesterze zawodnik strzelił 70 goli. W sezonie 2004/2005, w zdobyciu kolejnych 25 goli w barwach MU przeszkodziła van Nistelrooyowi kontuzja, a sezon zakończył z dorobkiem zaledwie 6 trafień w Premiership, ale w Lidze Mistrzów zdobył ich 8 w 8 meczach, jakie United grało w sezonie i został królem strzelców tych prestiżowych rozgrywek.
W 2006 roku van Nistelrooy pożegnał się z Manchesterem United, by za kwotę 15 milionów euro przejść do Realu Madryt w sezonie 2006/2007.
Początek gry w Primera División okazał się nadspodziewanie dobry, gdyż van Nistelrooy już w drugim spotkaniu ligowym przeciwko Levante UD popisał się hat-trickiem.
W swoim pierwszym sezonie w Primera División strzelił 25 goli i został królem strzelców. Zdobył także Mistrzostwo Hiszpanii.
W sezonie 2007/2008, van Nistelrooy mimo kontuzji strzelił 16 bramek w Primera Division i został drugim co do liczby strzelonych bramek „Królewskich” po Raulu. Dorzucił do tego swoje drugie Mistrzostwo Hiszpanii.