32-letni zawodnik 13.11.2008 r. przeszedł w USA operację kontuzjowanego kolana, zabieg przeprowadził doktor Richard Steadman, który operował już prawe kolano Van Nistelrooya w 2000 roku, gdy był on jeszcze piłkarzem PSV Eindhoven. Wówczas usunięto mu część uszkodzonej łąkotki. Król strzelców ligi hiszpańskiej w 2007 roku kontuzji doznał podczas meczu Ligi Mistrzów z Juventusem, rozegranego listopada w którym triumfowali 2:0 (1:0) piłkarze z Turynu. Jak donosiła wtedy oficjalna strona Realu, zapowiadało się, że van Nistelrooy będzie musiał pauzować od sześciu do dziewięciu miesięcy.
20 września 2009 Ruud van Nistelrooy po niemalże rocznej rekonwalescencji w końcówce meczu z Xerez wszedł na boisko zmieniając Cristiano Ronaldo (strzelca dwóch bramek w tym spotkaniu) i już po zaledwie 9 minutach przebywania na boisku strzelił gola, ustalając wynik meczu na 5:0, jednak przy okazji Nistelrooy nabawił się urazu uda. 21 września 2009 przeszedł badania lekarskie, po których okazało się, że jego przerwa w grze potrwa około 6 tygodni.