W 1847 było na terytorium Oregonu już ponad 4000 osadników i co roku przybywały tysiące kolejnych. Wtedy też doszło do pierwszej tragedii. 29 listopada wojownicy z plemienia Cayuse wodza Tiloukaikta zaatakowali istniejącą od 11 lat misję Whitmanów w Waiilatpu. Cayuse, których nawracali Whitmanowie nie szanowali indiańskich zwyczajów i popierali osadnictwo białych na terenach Indian. Dodatkowo rozpętała się epidemia odry przyniesiona przez białych osadników. Cayuse podejrzewali o wywołanie epidemii Whitmanów. W wyniku ataku zginęło 13 białych (w tym małżeństwo Whitmanów), zaś 54 dostało się do niewoli (zostali uwolnieni po interwencji kupców Kompanii Zatoki Hudsona, którzy wykupili jeńców z niewoli). To zapoczątkowało wojnę z plemionami północnego Oregonu i południowego Waszyngtonu. Po zakończeniu wojny z Cayusami na pewien czas zapanował spokój. Jednak nie na długo. Ustawa Kongresu USA z 1850 o nadaniu ziemi w Oregonie, skłoniła wielu osadników (według spisu z 1850 na terytorium Oregonu było już 12093 białych osadników) do osadnictwa na terenach Indian (mimo że żadne plemię nie podpisało żadnego traktatu oddającego ziemię). To stało się źródłem kolejnych konfliktów.