Litera „R” oznaczała tu „restricted to non-combat role” i używano ich do szkolenia.
P-38E thumb|P-38J-10-LO lecący nad południową Kalifornią Pierwsza wersja „bojowa” – P-38E powstała pod koniec 1941 roku. W wersji tej dokonano ponad 2000 zmian. Zastąpiono w niej stalowe śmigła duraluminiowymi Curtiss Electric. Uzbrojenie stanowiło działko Hispano 20 mm z zapasem 150 pocisków, zamiast 15 jak przy działku 30 mm i oczywiście 4 km Browning 12,7 mm. Zmiana uzbrojenia pociągnęła za sobą zmianę kształtu nosa. Wprowadzono również szereg innowacji w wyposażeniu samolotu, w tym przyrządów w kabinie pilota, instalacji hydraulicznej, elektrycznej, zainstalowano nowe radio SCR-274N. Wersja ta była napędzana silnikami Allison V-1710-27/29. Powstało 210 P-38E. Wersję tę uznano również za nie do końca gotową do udziału w walce, powodem tego były drgania usterzenia samolotu i z tego powodu wiele maszyn tej wersji przemianowano na RP-38E. Liczne egzemplarze tej wersji wykorzystano też do różnych testów, dzięki którym powstały potem wersje P-38F, J i K. Interesującą propozycją modyfikacji było powstanie na początku 1942 wobec szybkiej ekspansji Japonii na południowo-zachodnim Pacyfiku, wyposażenie P-38 w dwa pływaki pod kadłubem, które miałby być odrzucane tuż przed walką. Zachowane miało być normalne podwozie.