Po śmierci Chilperyka Guntram został zobowiązany przez Fredegunde, by chronić ją i jej syna Chlotara II.
Pomimo śmierci braci wojna domowa w królestwie Franków w dalszym ciągu trwała za sprawą żon obu zmarłych królów. Ciągłe walki w państwie Franków spróbował wykorzystać cesarz bizantyjski Maurycjusz, który wsparł przyrodniego brata Guntrama - Gundobalda w walce o władzę. W 584 Gundobald wylądował w Marsylii i zajął część południa dzisiejszej Francji. Dzięki szybkiej kampanii Guntram w rozbił jego wojska (585), a sam Gundobald zginął.
W 587 Guntram uniknął śmierci z rąk skrytobójcy przysłanego przez Fredegundę. W wyniku tej sytuacji podjął rozmowy z Brunhildą i jej synem. Zawarli oni porozumienie w Andelot (28 listopada 587) w wyniku którego Childebert II został adoptowanym synem Guntrama i jego dziedzicem. W 589 jego armia poniosła klęskę pod Carcassonne w starciu z wojskami Wizygotów króla Rekkareda I.
Guntram był znany ze swej religijności. Gdy zaraza dosięgnęła Marsylii, nakazał ludziom schronić się w kościołach, aby uzyskać miłosierdzie Boże, polecił jeść tylko chleb jęczmienny i pić tylko wodę.