W połowie lutego Isner wystartował w turnieju w Memphis. W grze pojedynczej doszedł do finału, w którym nie sprostał Samowi Querreyowi, przegrywając 7:6(3), 6:7(5), 3:6. W deblu wygrał swój drugi turniej ATP World Tour. Wspólnie z Querreyem pokonali w finale 6:4, 6:4 debel Ross Hutchins-Jordan Kerr.
Na początku marca Isner zadebiutował w reprezentacji Stanów Zjednoczonych w Pucharze Davisa, w rundzie przeciwko Serbii. W swoim pierwszym meczu przegrał z Viktorem Troickim, natomiast później w meczu deblowym razem z Bobem Bryanem pokonali parę Janko Tipsarević-Nenad Zimonjić. Trzeci mecz tej fazy rozgrywek przegrał z Novakiem Đokoviciem. Końcowy wynik rywalizacji to 3:2 dla Serbów.
Na kortach ziemnych, na początku maja, amerykański tenisista osiągnął razem z Querreyem finał debla w turnieju rangi ATP World Tour Masters 1000 w Rzymie. Mecz o tytuł przegrali z Bobem i Mikiem Bryanami 2:6, 3:6. Kolejny start w sezonie Amerykanina miał miejsce w Belgradzie, gdzie osiągnął swój pierwszy singlowy finał na nawierzchni ziemnej. W finale spotkał się z Querreyem, z którym przegrał 6:3, 6:7(4), 4:6, nie wykorzystując w drugim secie piłki meczowej.