W wielkoszlemowym Rolandzie Garrosie Isner doszedł do III rundy, przegrywając z Tomášem Berdychem.
W dniach 22–24 czerwca w I rundzie Wimbledonu Isner rozegrał najdłuższy mecz w historii tenisa, przeciwko Nicolasowi Mahutowi. Pojedynek ten trwał 11 godzin i 5 minut. Isner wygrał go 3:2 (70:68 w ostatnim secie). W II rundzie przegrał z Thiemo de Bakkerem w trzech setach.
Pod koniec lipca Isner wystartował w Atlancie, gdzie doszedł do finału, w którym przegrał z Mardym Fishem 6:4, 4:6, 6:7(4). Z US Open odpadł w III rundzie po porażce z Michaiłem Jużnym. Pod koniec października Amerykanin doszedł do ćwierćfinału rozgrywek w Montpellier, przegrywając jednak z późniejszym zwycięzcą, Gaëlem Monfilsem.
Sezon Isner zakończył na 19. pozycji w zestawieniu ATP.
Sezon 2011 thumb|Isner podczas French Open, 2011 Sezon 2011 Isner otworzył od występu razem z Bethanie Mattek-Sands w Pucharze Hopmana. Amerykańska para wygrała ostatecznie całą imprezę. W pojedynkach grupowych Isner pokonał odpowiednio Nicolasa Mahuta i Potito Starace, natomiast przegrał z Andym Murrayem. W finale Amerykanie pokonali zespół Belgii 2:1, a Isner w swoim singlowym pojedynku wygrał nad Rubenem Bemelmansem, natomiast w deblu wraz z Sands nad duetem Justine Henin-Ruben Bemelmans.