Postępująca liberalizacja i otwartość społeczności wyrobiły San Francisco opinię miasta liberalnego.
Kolonizacja mały|Misja San Francisco de Asís (Misja Dolores) Najwcześniejsze archeologiczne dowody osadnictwa na terenach miasta pochodzą z roku 3000 p.n.e.
Gdy 2 listopada 1769 roku przybyli na te tereny hiszpańscy kolonizatorzy pod dowództwem Gaspara de Portolà, zamieszkiwał je szczep ludu Ohlone, który skupił się tu w kilkunastu wsiach. Była to pierwsza udokumentowana wizyta Europejczyków w okolicach Zatoki San Francisco. Siedem lat później, 28 marca 1776 roku, Hiszpanie założyli na tych terenach fort, a następnie misję imienia św. Franciszka z Asyżu (Mission Dolores).
Podczas z Hiszpanią w 1821 roku rejon ten został przyłączony do Meksyku. W 1835 roku William Richardson założył, nieopodal kotwicowiska łodzi w miejscu obecnego , pierwsze znaczące osiedle nieleżące w obrębie Mission Dolores.
Razem z alkadem Misji, Francisco de Haro, Richardson sporządził plan przyszłych ulic pod rozwijającą się osadę. Powstałe miasto, wtenczas nazywane Yerba Buena, zaczęło zaludniać się amerykańskimi osadnikami.