Mieszane sztuki walki W styczniu 2002 roku zadebiutował jako zawodowiec w MMA. Wygrawszy 5 walk z rzędu przed czasem w kanadyjskiej federacji UCC i zdobywając jej pas mistrzowski, podpisał kontrakt z organizacją UFC. Zadebiutował dla niej w styczniu 2004 roku na UFC 46, gdy pokonał Karapeta Parizjana przez jednogłośną decyzję sędziów. Po kolejnym zwycięstwie (nad Jayem Hieronem) otrzymał szansę walki o wakujące mistrzostwo UFC w wadze półśredniej przeciwko byłemu mistrzowi, Mattowi Hughesowi. Odbyła się on 22 października 2004 roku (UFC 50); St-Pierre przegrał przez poddanie na sekundę przed końcem pierwszej rundy. Była to jego pierwsza porażka w profesjonalnej karierze MMA. Po przegranej z Hughesem, w maju 2005 obronił mistrzostwo TKO Major League (wcześniej UCC) poddając Dave’a Strassera. To była ostatnia walka dla kanadyjskiego TKO Major League, po niej podpisał długoterminowy kontrakt z UFC.
W ciągu następnych dwóch lat zwyciężył w 5 kolejnych walkach (w tym z B.J. Pennem), dzięki czemu zdobył prawo do rewanżowej walki z Hughesem. Doszło do niej 18 listopada 2006 na UFC 65. Tym razem zwyciężył St-Pierre (przez TKO), odbierając Hughesowi mistrzowski pas.