Jednak sensacyjnie stracił go już w pierwszej obronie (UFC 69), przegrywając przez TKO z niżej notowanym Mattem Serrą.
Mistrzostwo odzyskał 19 kwietnia 2008 roku w Montrealu, nokautując Serrę w walce rewanżowej na UFC 83 (wcześniej zdobył tymczasowe mistrzostwo, pokonując po raz drugi Hughesa). Następnie sześciokrotnie je obronił, pokonując wszystkich rywali w dominującym stylu (Jona Fitcha, B.J. Penna, Thiago Alvesa, Dana Hardy’ego, Josha Koschecka i Jake’a Shieldsa). Swoją siódmą obronę pasa mistrzowskiego miał stoczyć 29 października 2011 roku na UFC 137 przeciw Carlosowi Conditowi, ale z powodu kontuzji kolana na 10 dni przed galą musiał się wycofać z tego pojedynku. Kolejną datę mistrzowskiego starcia ogłoszono na 4 lutego 2012, ale i tym razem do walki nie doszło ze względu na zerwanie więzadła w kolanie w grudniu przez St-Pierre’a, co spowodowało ponad 10-miesięczną absencję mistrza. Zamiast pojedynku St-Pierre vs Condit na lutowej gali, włodarze UFC zestawili ze sobą Condita z Nickiem Diazem o tymczasowe mistrzostwo w wadze półśredniej – ostatecznie zwyciężył Condit.