W 1855 roku został wybrany na pełną kadencję, stanowisko senatora piastował do 1861 roku.
Podczas zasiadania w Senacie zajmował się głównie sprawami związanymi z ziemiami państwowymi. Walczył o prawo pierwokupu dla nielegalnych osadników gruntów przeznaczonych pod budowę kolei. Popierał też obniżenie cen za ziemię państwową. Od 1857 do 1861 roku był Przewodniczącym pro tempore Senatu Stanów Zjednoczonych.
W 1860 roku został nominowany na kandydata na stanowisko Wiceprezydenta Stanów Zjednoczonych u boku Stephena A. Douglasa. Fitzpatrick początkowo zaakceptował nominację, ale po powrocie do Alabamy zorientował się, że Douglas jest niepopularny wśród wyborców i ostatecznie odmówił udziału w wyborach, a kandydatem w jego miejsce został Herschel V. Johnson.
21 stycznia 1861 roku, kilka dni po ogłoszeniu przez Alabamę secesji ze Stanów Zjednoczonych, zrezygnował ze stanowiska senatora i powrócił na swoją plantację. W 1865 roku, pod koniec wojny secesyjnej, wziął udział w konwencji konstytucyjnej stanu Alabama i został jej przewodniczącym.