W 1971 powrócił do Rzymu i pracował jako sekretarz substytuta w Sekretariacie Stanu, arcybiskupa Giovanniego Benelli (późniejszego kardynała).
9 października 1987 został powołany na stanowisko sekretarza Kongregacji ds. Biskupów. Święcenia biskupie otrzymał 7 listopada 1987 – jako arcybiskup tytularny Forum Novum – z rąk papieża Jana Pawła II. 12 grudnia 1989 mianowany substytutem w Sekretariacie Stanu (w sekcji spraw ogólnych). Od 16 września 2000 pełnił funkcję prefekta Kongregacji ds. Biskupów i przewodniczącego Papieskiej Komisji ds. Ameryki Łacińskiej. 21 lutego 2001 podniesiony do godności kardynała przez Jana Pawła II, otrzymał tytuł prezbitera Bazyliki świętych Dwunastu Apostołów w Rzymie. W październiku 2002 został promowany do rangi kardynała biskupa, ze stolicą tytularną Sabina-Poggio Mirteto. Brał udział w X sesji zwykłej Światowego Synodu Biskupów w Watykanie jesienią 2001 w charakterze jednego z prezydentów-delegatów.
Wraz ze śmiercią Jana Pawła II (2 kwietnia 2005) dalsze pełnienie przez kardynała Re funkcji prefekta Kongregacji ds. Biskupów i przewodniczącego Papieskiej Komisji ds.