Rok później wstąpił do Komunistycznej Partii Kanady.
Po wybuchu wojny domowej w Hiszpanii porzucił pracę w Montrealu i wyjechał na front, by walczyć po stronie republikańskiej. Chcąc zaradzić wysokiej śmiertelności wśród rannych na skutek utraty krwi, skonstruował pierwszy przenośny aparat do transfuzji i jako pierwszy lekarz dokonał transfuzji krwi na polu walki.
Rozczarowany polityką dowództwa republikańskiego powrócił w czerwcu 1937 roku do Kanady, po czym udał się w podróż promującą jego nowy wynalazek, w trakcie której zbierał także fundusze na pomoc walczącej Hiszpanii. W czasie jego pobytu w Japonii, kraj ten zaatakował Chiny. Bethune postanowił udać się do Państwa Środka i wspomóc Chińczyków w walce z najeźdźcą.
W styczniu 1938 roku przybył do Hongkongu, skąd udał się do bazy chińskich komunistów w Yan’anie. U boku komunistycznej 8. Armii zajął się tworzeniem sieci szpitali polowych i szkoleniem chińskiego personelu medycznego. W czasie jednej z operacji skaleczył się w palec i dostał sepsy, która spowodowała zgon. W 1950 roku jego zwłoki pochowano wśród ponad 3 milionów ofiar wojny z Japonią na Cmentarzu Męczenników w Shijiazhuang.