Powstanie warszawskie W czasie II wojny światowej kościół został częściowo zniszczony w wyniku wybuchu składu amunicji we wrześniu 1939 roku. W trakcie powstania warszawskiego teren wokół świątyni – położonej w sąsiedztwie Dworca Głównego i Politechniki Warszawskiej – stał się miejscem jednych z najcięższych walk w Śródmieściu. W sierpniu 1944 roku rejon kościoła był punktem strategicznym i miejscem starć między oddziałami powstańczymi a niemieckimi. Świątynia została uszkodzona od ostrzału artyleryjskiego i bombardowań. Do dziś na parkanie otaczającym teren parafii widoczne są ślady po kulach i odłamkach.
Po upadku powstania, wypędzeniu mieszkańców i duchowieństwa, Niemcy zaminowali ruiny kościoła na wysokości fundamentów i wysadzili budowlę w powietrze. Zniszczenia były całkowite i wyjątkowo dotkliwe, nawet na tle ogólnego zburzenia Warszawy. Ocalały jedynie fragmenty murów piwnicznych, niewielkie resztki ołtarza głównego, figura św. Franciszka z Asyżu oraz rzeźba Chrystus i jawnogrzesznica autorstwa Ludwika PyrowiczaA. Sołtan, Kościoły Warszawy – historia zniszczeń 1939–1945, Warszawa 1989., a także ukryte wcześniej w podziemiach zabytkowe obrazy m.in. Matki Bożej Częstochowskiej i Matki Bożej Nieustającej Pomocy.