Rewolucja 1934 Kryzys z września 1933 spowodował odejście socjalistów z rządu. W listopadzie 1933 odbyły się wybory, w których zwyciężyło ugrupowanie centro-prawicowe. Sprowokowało to socjalistów do przygotowania powstania w październiku 1934. Po jego upadku, Prieto musiał ponownie uciekać do Francji, gdzie kontynuował działania mające na celu stworzenie nowej koalicji, ostatecznie utworzonej pod nazwą Frente Popular (Front Ludowy).
Wojna domowa Zwycięstwo w wyborach w lutym 1936 koalicji socjalistycznej, pozwoliło powrócić politykowi do ojczyzny. Po wybuchu wojny we wrześniu 1936 i upadku Talavery de la Reina, Largo Caballero (oponent Prieto), został premierem, Prieto został mianowany na Ministra Marynarki i Lotnictwa. W maju 1937 wraz z komunistycznymi ministrami przyczynił się do odwołania Largo Caballero.
Przewodnictwo kolejnego (XXV) republikańskiego rządu objął Juan Negrín i desygnował Prieto na ministra obrony narodowej (17 maja 1937 – 5 kwietnia 1938). Stosunki między Negrinem a Prieto pogarszały się wraz z postępem wojny domowej. Podczas przemianowywania XXVI rządu republikańskiego, Negrín pozbawił Prieto stanowiska w Ministerstwie Obrony Narodowej.