Po wyborach w 2003 stworzył 12 lipca 2003 swój drugi rząd z udziałem liberałów i socjalistów. We flamandzkich wyborach regionalnych z 13 lipca 2004 jego ugrupowanie straciło część wyborców, zajmując trzecie miejsce we Flandrii. W 2004 był wymieniany jako jeden z pretendentów na przewodniczącego Komisji Europejskiej, jednak jego kandydatura została zablokowana przez rządy Wielkiej Brytanii i Włoch.
W wyborach krajowych z 10 czerwca 2007 Flamandzcy Liberałowie i Demokraci zdobyli 18 miejsc w 150-osobowej Izbie Reprezentantów, tworząc czwarty co do wielkości klub poselski. Misję utworzenia nowego rządu otrzymał chadek Yves Leterme, zrezygnował z niej 1 grudnia 2007 z uwagi na brak porozumienia. W tej sytuacji król Albert II na początku grudnia powierzył zadanie powołania tymczasowego gabinetu dotychczasowemu premierowi. 21 grudnia 2007 trzeci rząd Guya Verhofstadta został oficjalnie zaprzysiężony. 23 grudnia tego samego roku parlament stosunkiem głosów 97 za i 46 przeciw udzielił mu wotum zaufania. Mandat został udzielony na czas do 23 marca 2008, kiedy to premierem miał zostać Yves Leterme.