Głównym zadaniem rządu stało się uchwalenie budżetu i stabilizacja sceny politycznej po najdłuższym w historii kraju, trwającym 196 dni, procesie formowania gabinetu.
18 marca 2008 pięć partii belgijskich zawarło nowe porozumienie koalicyjne. 20 marca tego samego roku Yves Leterme z Chrześcijańskich Demokratów i Flamandów, stanął na czele nowego gabinetu.
Działalność od 2008 W 2009 został wybrany do Parlamentu Europejskiego VII kadencji. 30 czerwca 2009 powołano go na funkcję przewodniczącego grupy Porozumienia Liberałów i Demokratów na rzecz Europy. W PE zasiadł także w Komisji Spraw Konstytucyjnych. W 2014 uzyskał europarlamentarną reelekcję. W wyborach tych był kandydatem europejskich liberałów na urząd przewodniczącego Komisji Europejskiej. Pozostał przewodniczącym frakcji ALDE również w VIII kadencji PE.
W listopadzie 2017 określił uczestników Marszu Niepodległości mianem faszystów, neonazistów i białych suprematystów, co spotkało się z krytyką różnych polskich środowisk i zapowiedzią pozwów przeciwko politykowi.
W wyborach w 2019 ponownie uzyskał mandat posła do Parlamentu Europejskiego, który wykonywał do 2024.