W 1935 roku ze stanowiska lidera partii zrezygnował pacyfista Lansbury. Parlamentarna Partia Pracy wybrała Attleego jako tymczasowego lidera. Właściwe wybory odbyły się po wyborach parlamentarnych 1935 roku. Attlee pokonał w nich Herberta Morrisona i Arthura Greenwooda i został nowym liderem Partii Pracy oraz liderem Opozycji. W 1937 roku odwiedził w Hiszpanii brytyjski batalion walczący w Brygadach Międzynarodowych.
Attlee pozostał w opozycji po wybuchu II wojny światowej w 1939 roku. Kiedy jednak premierem w 1940 roku został Winston Churchill, Attlee i Partia Pracy weszli w skład rządu wojennego. Attlee otrzymał stanowisko lorda tajnej pieczęci. W gabinecie wojennym piastował również funkcje wicepremiera (w latach 1942–1945), ministra ds. dominiów (w latach 1942–1943) i Lorda Przewodniczącego Rady (w latach 1943–1945).