Pierwszy proces o herezję Paleolog nie wiedział, że jego nazwisko, jako podejrzewanego o herezję, figurowało już na liście inkwizycji (pierwsze donosy pochodziły z okresu jego studiów w Ferrarze). Dowiedział się o tym dopiero w 1557, gdy mieszkał w Stambule. Uznał, że może przekonać inkwizycję o swojej niewinności i wyjechał do Włoch, gdzie natychmiast został aresztowany. Tam odmówił podpisania obciążającego go oświadczenia. Z pomocą wpływowych przyjaciół uciekł z więzienia, co przyniosło mu dużą sławę. Jednakże szybko został rozpoznany w Wenecji, ponownie aresztowany i wysłany do Rzymu do siedziby inkwizycji.
11 sierpnia 1559 rozpoczął się jego proces w dominikańskim kościele klasztornym w Rzymie. Oskarżono go o 23 wykroczenia przeciwko katolickim dogmatom. Jego wina według inkwizytorów była oczywista i groziło mu spalenie na stosie.
Od wyroku skazującego i spalenia uwolniły go zamieszki, które wybuchły w Rzymie po śmierci niepopularnego papieża Pawła IV. Tłum zaatakował i podpalił również siedzibę inkwizycji, na skutek pożaru obciążające Paleologa dokumenty zostały zniszczone, a on sam został uwolniony przez uczestników zamieszek.