Pierwsze świadectwa pobytu człowieka w okolicy Pilzna pochodzą z końca paleolitu (ok. 8200 lat p.n.e.); znajdowano także ślady z neolitu, epoki brązu, okresu halsztackiego oraz okresu lateńskiego. We wczesnym średniowieczu na wzgórzu, w miejscu obecnego centrum miasta, istniał prawdopodobnie gród warowny, zależny od państwa Wiślan, który zniszczono przypuszczalnie w czasach panowania Bolesława Chrobrego.
Pierwszy raz Pilzno zostało wymienione w dokumentach legata papieskiego Idziego, zatwierdzających posiadłości opactwa benedyktynów w Tyńcu, w latach 1123–1125. Oprócz niego w dokumencie pojawiają się nazwy: Brzostek (jako Brestek), Klecie (jako Clececi), Dęborzyn (jako Doborin) oraz Vnochovichi (prawdopodobnie Januszkowice). W 1328 r. miejscowość przekształcono w osadę na prawie magdeburskim z wyznaczeniem Urusa jako sołtysa, a 3 października 1354 r. Kazimierz Wielki wydał dokument zezwalający na lokację miejską Pilzna na prawie magdeburskim – równocześnie miejscowość przeszła na własność króla (stała się miastem królewskim). Wójtem został pochodzący z ziemi sandomierskiej rycerz, Dobiesław. Wkrótce po lokacji wzniesiono nowy kościół parafialny pw. św. Jana Chrzciciela, a miasto, pierwotnie zamieszkiwane głównie przez Słowian z miejscowych plemion, doświadczyło napływu ludności czeskiej i niemieckiej.