Rozgrywka thumb|200px|left|Cosplayer przebrany za strażnika weterana RNK New Vegas stanowi rozwinięcie i ulepszenie pomysłów, które znalazły się w Fallout 3 – pierwszej w całości trójwymiarowej części serii Fallout, wydanej trzy lata wcześniej. Znany z poprzedniej odsłony system V.A.T.S., stanowiący następstwo walk turowych z pierwszych części, pozwalający na zaplanowanie ataków, ulepszony został o dodatkowe funkcje. Dodano nowe bronie i możliwość korzystania z celowników w niemal wszystkich ich rodzajach. Poprawiony został widok znad ramienia w perspektywie trzeciej osoby. Wprowadzono możliwość modyfikowania broni, m.in. poprzez dodanie do nich celowników teleskopowych, modyfikatorów szybkostrzelności i siły ognia oraz zwiększenia pojemności magazynków. Broń modyfikować można również dzięki rzemiosłu. System zbiorów podobny do tego z serii The Elder Scrolls pozwala na własnoręczne tworzenie posiłków, trucizn i środków leczniczych.