28 kwietnia 2010 roku Christ zapowiedział, że startować będzie, jako kandydat niezrzeszony, oddając tym samym nominację republinańską Rubio.
2 listopada 2010 roku Rubio wygrał wybory generalne z wynikiem 49% i został zaprzysiężony do Senatu.
2016 W kwietniu 2015 roku Rubio, zamiast ubiegać się o reelekcję do Senatu, kandydował na prezydenta. Zawiesił kampanię prezydencką 15 marca 2016 roku i rozpoczął kampanię reelekcyjną do Senatu 22 czerwca, po presji ze strony innych polityków republikańskich. Rubio wygrał prawybory republikańskie 30 sierpnia, pokonując Carlosa Beruffa. W wyborach powszechnych pokonał kandydata demokratów Patricka Murphy'ego stosunkiem głosów 52% do 44%.
2022 W listopadzie 2020 r. Rubio ogłosił, że w wyborach w 2022 r. będzie ubiegał się o trzecią kadencję w Senacie. Zmierzył się z demokratyczną kandydatką Val Demings, reprezentantką Stanów Zjednoczonych z 10. okręgu kongresowego Florydy i byłą policjantką.
Rubio wygrał wybory powszechne 8 listopada, zdobywając 58% głosów.