Sekretarz Stanu W listopadzie 2024 roku poinformowano, że Donald Trump wybrał Rubio na sekretarza stanu Stanów Zjednoczonych w swojej drugiej administracji, co Trump potwierdził 13 listopada. W przeciwieństwie do wielu innych nominacji gabinetowych Trumpa, kandydatura Rubio wzbudziła niewiele kontrowersji i spotkała się z uznaniem zarówno ze strony republikanów, jak i demokratów.
Trump formalnie nominował Rubio 20 stycznia 2025 roku, a Komisja Spraw Zagranicznych Senatu Stanów Zjednoczonych jednogłośnie zatwierdziła jego nominację, a Senat zatwierdził ją kilka godzin później stosunkiem głosów 99 do 0. 21 stycznia 2025 wiceprezydent J.D. Vance zaprzysiągł Marco Rubio na 72. sekretarza stanu.
Podczas pełnienia funkcji sekretarza stanu, Rubio pełnił obowiązki doradcy ds. bezpieczeństwa narodowego, administratora USAID, i archiwisty Stanów Zjednoczonych, co sprawiło, że „New York Times” nadał mu przydomek „sekretarz wszystkiego”.