W przeddzień agresji Niemiec na ZSRR (od 22 lutego 1941 generał pułkownik) stanął na czele najsilniejszego okręgu wojskowego ZSRR, liczącego w sumie cztery armie i kilka samodzielnych korpusów – w sumie około miliona żołnierzy.
Agresja Niemiec na ZSRR Tuż przed atakiem wojsk III Rzeszy na Związek Radziecki uprzedził Józefa Stalina o planowanym ataku. Zaproponował również ewakuowanie ludności oraz przygotowanie pozycji obronnych i zapór przeciwczołgowych. Nie uzyskał jednak akceptacji dla swoich działań, które według dowództwa mogłyby zostać uznane za prowokację wobec Niemców. W momencie ataku Hitlera na ZSRR kierowany przez niego okręg kijowski został przekształcony we Front Południowo-Zachodni, a gen. Kirponos objął nad nim dowodzenie. Nie był w stanie efektywnie przeciwdziałać szybkim atakom niemieckiej Grupy Armii „Południe”. Pomimo kontrataków, podległy mu front w ciągu kilku tygodni został wyparty przez Niemców pod Kijów, a jedyną zasługą Kirponosa (o ile bardziej nie podległych mu generałów: Bagramiana i Purkajewa) był fakt, że dowodzony przez niego front nie został przerwany, a jego sztab zachował łączność ze Stawką i podległymi mu armiami.