Nadzoruje on działalność Sekretariatu, zarządza finansami, powołuje stałe komórki organizacyjne i kieruje ich pracą zgodnie z wytycznymi przyjętymi przez Komitet Wykonawczy i Zgromadzenie Ogólne Interpolu.
W 2003 roku w strukturze Sekretariatu Generalnego wyodrębniono Centrum Dowodzenia i Koordynacji Interpolu, które ma zapewnić Interpolowi możliwość nieprzerwanego działania. Jego głównym zadaniem jest koordynacja ważnych przedsięwzięć realizowanych przez kilka państw członkowskich oraz zapewnienie pomocy i wsparcia krajów członkowskich podczas sytuacji kryzysowych, jak również imprez masowych.
Od założenia Interpolu w 1923 r. Sekretarzami Generalnymi byli: Oskar Dressler do 1946 Louis Ducloux do 1951 Marcel Sicot do 1963 Jean Népote do 1978 André Bossard do 1985 Raymond Kendall do 2000 Ronald Noble do 2014 Jürgen Stock od 2014
Europejskie Biuro Łącznikowe W celu wzmocnienia współpracy europejskich państw członkowskich Interpolu, na 54 Sesji Zgromadzenia Ogólnego w 1985 r. postanowiono o utworzeniu, w ramach Sekretariatu Generalnego, Sekretariatu Europejskiego. W 1988 r. w związku z rozszerzeniem kompetencji Sekretariat Europejski został przekształcony w Europejskie Biuro Łącznikowe.