MotoGP W roku 2004 Hiszpan awansował wraz z Hodgsonem do najwyższej kategorii MMŚ – MotoGP – w której reprezentowali satelicką ekipę D'Antin Ducati. W trakcie sezonu Xaus spisywał się znacznie lepiej od Brytyjczyka, zdobywają punkty w jedenastu rundach. Ruben w pięciu wyścigach znalazł się w czołowej dziesiątce, a najlepszą lokatę uzyskał podczas GP Kataru, gdzie po raz pierwszy w karierze stanął na najniższym stopniu podium. W klasyfikacji generalnej uplasował się na 11. pozycji (został najlepszym debiutantem), w porównaniu z siedemnastą zajętą przez Neila.

W kolejnym sezonie przeniósł się do zespołu Fortuna Yamaha, w którym partnerował mu jego przyjaciel, a zarazem rodak Toni Elias. Nie był to jednak udany rok dla Hiszpana, dla którego najlepszą pozycją okazała czterokrotnie dziesiąta lokata. Dość wyraźnie przegrał również wewnętrzny pojedynek z Eliasem, pomimo absencji młodszego z Hiszpanów w trzech rundach. Sezon, po którym opuścił mistrzostwa, zakończył na 16. miejscu.