W grudniu 1992 roku w świat poszły doniesienia rządu Bośni i Hercegowiny oraz międzynarodowych organizacji praw człowieka o czystkach etnicznych, w wyniku których zginęło od 150 tysięcy do 200 tysięcy bośniackich muzułmanów, a ponad milion straciło dach nad głową. Kiedy jeden z zagranicznych reporterów poprosił Mladicia o komentarz, gdy pewna brytyjska gazeta nazwała go „naczelnym czyścicielem etnicznym”, ten odpowiedział: „Bronienie swojego narodu to nie zbrodnia, to święty obowiązek”.
W lipcu 1995 roku dowodzone przez Mladicia siły Serbów bośniackich zajęły Srebrenicę, znajdującą się wówczas w strefie uznanej przez ONZ za „bezpieczną”. Między 12 a 16 lipca 1995 miała miejsce masakra w Srebrenicy, która również była zaplanowana przez Mladicia. Zginęło w niej ponad 8000 bośniackich muzułmańskich mężczyzn i chłopców (kobiety, dzieci i część osób starszych poddano przymusowym wysiedleniom). Jest ona uważana za największą zbrodnię wojenną w Europie od zakończenia II wojny światowej, natomiast międzynarodowe trybunały uznały ją za ludobójstwo.