Następnie do Chełma zaczęli przyjeżdżać wykładowcy narodowości rosyjskiej, którzy ostatecznie zdominowali kadrę szkoły.
Słuchacze chełmskiego seminarium pochodzili z zachodnich guberni Imperium Rosyjskiego (ziemie ukraińskie i białoruskie) i po ukończeniu szkoły z reguły podejmowali pracę duszpasterską w miejscu pochodzenia, rzadziej w eparchii chełmsko-warszawskiej, a następnie chełmskiej.
W 1914, po wybuchu I wojny światowej, w budynku seminarium rozmieszczono rosyjski szpital wojskowy. W czerwcu roku następnego prawosławne duchowieństwo Chełma, w tym personel szkoły, opuściło miasto – w obliczu ryzyka zajęcia miasta przez Austriaków z Chełma wyjechała nie tylko rosyjska administracja, ale też biskup chełmski Anastazy razem z konsystorzem. Wykładowcy i uczniowie szkoły zostali przyjęci w monasterze Zaikonospasskim w Moskwie.
Po zakończeniu działań wojennych seminarium nie wznowiło działalności. Kontynuatorem prac szkoły było po I wojnie światowej seminarium prawosławne w Krzemieńcu
Prawosławne seminarium duchowne zostało na nowo otwarte w Chełmie w 1943, dzięki staraniom arcybiskupa chełmskiego i podlaskiego Hilariona (Ohijenki) i przy wsparciu niemieckich władz okupacyjnych.