1 maja 2020 został podniesiony przez papieża do rangi kardynała biskupa, na równi z pozostałymi kardynałami-biskupami diecezji suburbikarnych, pomimo nieprzydzielenia mu żadnej z diecezji podrzymskich. 24 maja 2025 papież Leon XIV przyznał mu tytularną diecezję suburbikalną Albano.
14 maja 2015 został wybrany przewodniczącym Caritas Internationalis (konfederacji katolickich organizacji charytatywnych działających w 162 krajach). Pełnił tę funkcję do 22 listopada 2022 kiedy to wprowadzony został na mocy dekretu Komisarz Nadzwyczajny Stolicy Apostolskiej ad nutum – dr Pier Francesco Pinelli, kierując organizacją w przygotowaniach do zgromadzenia ogólnego. W tym zadaniu komisarza wspomagał kardynał Tagle, który szczególnie troszczył się o relacje z Kościołami lokalnymi i członkowskimi organizacjami Caritas.
8 grudnia 2019 papież Franciszek przeniósł go na urząd prefekta Kongregacji ds. Ewangelizacji Narodów, zastępując na tym stanowisku kardynała Fernando Filoniego, jednocześnie został administratorem apostolskim archidiecezji Manili.