Historia Memantynę otrzymano w laboratoriach Eli Lilly podczas badań nad pochodnymi adamantanu poszukiwanymi jako potencjalne środki obniżające stężenie glukozy we krwi. Wyniki tych prac opublikowano w 1963 roku. Memantyna nie wykazała oczekiwanej skuteczności jako lek hipoglikemizujący.
W 1972 roku niemieckie przedsiębiorstwo Merz złożyło wniosek patentowy dotyczący zastosowania memantyny, występującej wówczas pod oznaczeniem D 145, w różnych chorobach ośrodkowego układu nerwowego, między innymi w chorobie Parkinsona, spastyczności oraz zaburzeniach mózgowo-naczyniowych i gerontopsychiatrycznych. Patent został przyznany w Niemczech w 1975 roku, a w Stanach Zjednoczonych w 1978 roku.
Memantyna była stosowana jako lek neurologiczny jeszcze przed ustaleniem jej obecnie uznawanego głównego mechanizmu działania. Przed 1 września 1976 roku była już oferowana w Niemczech pod nazwą Akatinol, między innymi w leczeniu choroby Parkinsona i innych zaburzeń neurologicznych. Ówczesne niemieckie przepisy nie wymagały przeprowadzenia badań bezpieczeństwa i skuteczności odpowiadających późniejszym wymogom wspólnotowym.