Na początku lat 80. podejmowano próby wyjaśnienia działania memantyny poprzez jej wpływ na układy dopaminergiczny, serotoninergiczny i noradrenergiczny. W 1983 roku opublikowano obszerną analizę jej farmakodynamiki i farmakokinetyki. Wiele wcześniejszych doświadczeń in vitro prowadzono jednak przy stężeniach znacznie przekraczających stężenia osiągane podczas leczenia.
W 1986 roku opublikowano jedno z pierwszych badań memantyny u pacjentów z otępieniem typu alzheimerowskiego. W randomizowanym badaniu z pojedynczo ślepą próbą uczestniczyło 20 osób z ciężkim otępieniem. Dziesięciu pacjentom podawano dożylnie 20–30 mg memantyny dziennie, a dziesięciu placebo. Nie stwierdzono statystycznie istotnych różnic między grupami w ocenianych skalach klinicznych.
Istotny przełom w rozumieniu mechanizmu działania leku nastąpił w 1989 roku. Johannes Kornhuber i współpracownicy wykazali, że memantyna w stężeniach terapeutycznych wypiera znakowany MK-801 z miejsc wiązania związanych z receptorem NMDA w ludzkiej korze czołowej.