Świat gry Nowy Jork podzielony jest na trzy strefy, w których znajdują się mniejsze dzielnice. W strefie Green Zone firma Blackwatch i Korpus Piechoty Morskiej Stanów Zjednoczonych utworzyły bezpieczne strefy dla ocalałych i pomimo katastrofy, tutaj życie toczy się normalnie. Obszar Yellow Zone także służy jako schronienie dla ocalałych ludzi, jednakże duża możliwość zakażenia się w tej strefie spowodowała wprowadzenie stanu wojennego. Strefa Red Zone to tereny gdzie toczy się regularna wojna, a firma Gentek kontynuuje swoje eksperymenty na zakażonych ludziach.
Streszczenie Akcja Prototype 2 rozgrywa się w Nowym Jorku, czternaście miesięcy po wydarzeniach z pierwszej części gry. James Heller, gdy dowiaduje się, że jego żona i córka zostały zabite, wyrusza z zemstą do ogarniętej wojną strefy Red Zone. O śmierć swojej rodziny obwinia Aleksa Mercera. Drużynę Hellera spotyka Mercer i ją zabija, następnie stacza pojedynek z przywódcą grupy. W jego trakcie zostaje zainfekowany szczepem wirusa odpowiedzialnym za mutacje Mercera i traci przytomność Budzi się w placówce badawczej firmy Gentek, skąd udaje mu się uciec. Po ponownym spotkaniu z Mercerem dowiaduje się, że Blackwatch i Gentek wykorzystywali teren Nowego Jorku do badań nad bronią biologiczną.