W 1965 włączył się aktywnie w życie polityczne prowincji. Wybrany został przewodniczącym Konserwatywno-Progresywnej Partii (Stowarzyszenia) Alberty, a w 1967 po raz pierwszy wybrano go do zgromadzenia legislacyjnego prowincji. Pełnił wówczas funkcję lidera opozycji. W 1971 poprowadził swoją partię do zwycięstwa wyborczego, zdobywając 49 foteli na 70 w parlamencie. 10 września tegoż roku powołany został na premiera Alberty. Uczynił z partii progresywno-konserwatywnej wiodącą lokalną siłę polityczną, prowadząc ją do kolejnych zwycięstw wyborczych w 1975, 1979 i 1982 (i utrzymując stanowisko premiera); partia nieprzerwanie pozostawała u władzy do końca jego życia. Jako szef rządu Lougheed kładł nacisk na wykorzystanie zasobów naturalnych Alberty do rozwoju prowincji, dążył do wzmocnienia pozycji prowincji w kraju, prowadził działania na rzecz instytucji nauki, ochrony zdrowia, rekreacji. Zainicjował starania Calgary o uzyskanie praw gospodarza zimowych igrzysk olimpijskich. Cieszył się opinią ojca nowoczesnej Alberty, a w 2012 został uznany przez grupę ekspertów politycznych za najlepszego szefa rządu prowincjonalnego w ostatnim czterdziestoleciu.