W październiku 2012, w konsekwencji serii słabszych wyników, złożył rezygnację z pracy w Nacionalu.
W listopadzie 2012 Caixinha został trenerem czołowego klubu w Meksyku – zespołu Santos Laguna z siedzibą w Torreón. W 2013 roku dotarł z nim do finału najbardziej prestiżowych rozgrywek północnoamerykańskiego kontynentu – Ligi Mistrzów CONCACAF, przegrywając w nim jednak z Monterrey (0:0, 2:4). W 2014 roku, dzięki zajęciu drugiego miejsca w lidze meksykańskiej, jego podopieczni wzięli udział w rozgrywkach Copa Libertadores, z których odpadli w 1/8 finału. W jesiennym sezonie Apertura 2014 zdobył z Santosem Laguna puchar Meksyku – Copa MX, pokonując po serii rzutów karnych Pueblę (2:2, 4:2 k.). Pół roku później, podczas wiosennych rozgrywek Clausura 2015, wywalczył natomiast tytuł mistrza Meksyku po zwycięstwie w finałowym dwumeczu z Querétaro (5:0, 0:3). Został wówczas wybrany w oficjalnym plebiscycie na najlepszego trenera ligi meksykańskiej. W tym samym roku zdobył ponadto ze swoją drużyną superpuchar Meksyku – Campeón de Campeones, tym razem pokonując w nim Américę (1:0). Dzięki tym sukcesom został najbardziej utytułowanym szkoleniowcem w historii klubu.