W 1925 zadebiutowała w filmie Joanna. Jej kariera rozwijała się szybko – zagrała m.in. w Jaka jest cena sławy, który był jednym z najbardziej dochodowych filmów roku, oraz w Zmartwychwstaniu (na podstawie utworu Lwa Tołstoja) i Ramonie; ta ostatnia rola przyniosła jej uznanie krytyki. W 1926 wygrała konkurs piękności WAMPAS Baby Star. W latach 20. XX w. była jedną z dziesięciu najlepiej zarabiających aktorek.
Grała kobiety różnego pochodzenia – rosyjską wieśniaczkę, Francuzkę, Hiszpankę czy Polinezyjkę. Dzięki temu, że początek jej kariery przypadał na okres kina niemego, fakt, że Dolores del Rio początkowo słabo mówiła po angielsku, nie przeszkadzał jej w zdobywaniu ról.
W 1928 rozwiodła się z Jaimim Martínezem. W 1930 wyszła za Cedrica Gibbonsa.
W 1930 Del Rio wystąpiła w swoim pierwszym filmie dźwiękowym. Podpisała intratny kontrakt z United Artists, jednak utraciła go ze względu na poważną chorobę. Jej następny kontrakt podpisany był z RKO Pictures. W 1933 wystąpiła wraz z Ginger Rogers i Frede Astaire'm w filmie Karioka.
W 1941 rozwiodła się z Cedrikiem Gibbonsem. Miała w tamtym okresie romans z Orsonem Wellesem.