Jest ono zazwyczaj włączane, gdy objawy choroby przeszkadzają w codziennym życiu pacjenta lub jeśli liczba białych krwinek i płytek krwi spada do niebezpiecznie niskiego poziomu - przykładowo bezwzględna liczba neutrofili wynosi poniżej tysiąca komórek na mikrolitr (1,0 K / μL).
Na przestrzeni wielu dziesięcioleci następowała ewolucja w podejściu do leczenia tego podtypu białaczki. Związana ona była ze stosowaniem coraz to nowych substancji leczniczych o zwiększającej się skuteczności. Początkowo stosowano częściowe lub całkowite usunięcie śledziony (splenektomię) i leczenie rekombinowanym interferonem alfa (naturalnie powstający interferon alfa wytwarzany jest w leukocytach). Obecnie splenektomia wykonywana jest rzadziej, przy czym wskazuje się, iż jej przeprowadzenie można rozważyć u kobiet w ciąży.
Obecnie standardowym postępowaniem w leczeniu pierwszego rzutu białaczki włochatokomórkowej jest stosowanie analogów purynowych, takich jak kladrybina i pentostatyna. Pierwszy z wymienionych leków jest dużo częściej stosowany z uwagi na łatwiejsze dawkowanie i lepszy profil bezpieczeństwa w porównaniu z pentostatyną.