17 stycznia 2021 wykryto u niego COVID-19, przez co nie rozegrał trzech meczów z powodu dwutygodniowej kwarantanny.
Ogółem zagrał w 43 meczach, strzelając 9 goli i kompletując 12 asyst. W lidze Milan zajął 2. miejsce, a w Lidze Europy odpadł na etapie 1/8 finałów, przegrywając z Manchesterem United. Łącznie w barwach Milanu Çalhanoğlu rozegrał 172 meczów, w których zdobył 32 gole i zanotował 48 asyst.
Inter Mediolan Sezon 2021/2022 22 czerwca 2021 Çalhanoğlu został zawodnikiem Interu Mediolan, do którego przeszedł na zasadzie wolnego transferu. Związał się klubem umową do 30 czerwca 2024. Jeszcze dzień przed oficjalnym potwierdzeniem przejścia, Turek w wywiadzie przekazał, że następnego dnia podpisze kontrakt z Interem.
We włoskim klubie zadebiutował 21 sierpnia w wygranym 4:0 meczu z Genoą, w którym strzelił gola i zanotował asystę przy trafieniu Milana Škriniara. 7 listopada strzelił gola przeciwko byłemu klubowi – Milanowi, z którym Inter zremisował 1:1. 4 marca 2022, skutecznie wykorzystując rzut karny, zdobył jedyną bramkę spotkania z Juventusem.
Sezon 2021/2022 zakończył z 46 meczami, zdobywając w nich 8 goli i 12 asyst.