Ucieczka z więzienia 2001 17 stycznia 2001 meksykański Narodowy Sąd Najwyższy zgodził się na ekstradycję do Stanów Zjednoczonych, gdzie groziła mu kara śmierci. Dzień po ogłoszeniu wyroku „El Chapo” zbiegł z więzienia – oficjalnie ukryty w wózku z brudnymi ubraniami przewożonymi do pralni, lecz najprawdopodobniej pomogli mu w tym przekupieni strażnicy. W wyniku wszczętego postępowania ustalono, że w ucieczkę zaangażowanych było 71 osób, w tym 15 funkcjonariuszy systemu więziennego.
2001–2013 Po odzyskaniu wolności przez Guzmána, kartel Sinaloa rozszerzył działalność na cały świat, działając w 36 państwach. Oprócz produkowanej w Meksyku heroiny i marihuany przemycał też kokainę z Kolumbii oraz metamfetaminę z Tajlandii. W Gwatemali zorganizował wielki „port przeładunkowy” dla narkotyków z całej Ameryki Południowej, które trafiały stamtąd do USA i Europy. W 2003 r., po aresztowaniu szefa konkurencyjnego kartelu z Zatoki, został najpotężniejszym bossem narkotykowym w Meksyku. Rozwinął na ogromną skalę przemyt narkotyków poprzez sieć regularnych połączeń lotniczych, dzięki którym kartel z Sinaloa przemycał kokainę, marihuanę, amfetaminę i metamfetaminę do Ameryki Północnej.