Pod jego kierownictwem muzeum weszło w bardziej profesjonalny okres działalności organizując wystawy skompilowane z eksponatów pochodzących z kolekcji publicznych i prywatnych w Stanach Zjednoczonych i za granicą i zapoczątkowując znaczące wystawy objazdowe. Wraz z poszerzaniem się kolekcji zbudowano kolejne obiekty dla pomieszczenia rosnących zbiorów. Zaprojektowany przez architekta Johna F. Stauba w 1927 roku Bayou Bend (obecnie Bayou Bend Collection and Gardens) został otwarty dla publiczności w 1966 roku, w 1953 roku ukończono Robert Lee Blaffer Memorial Wing i Frank Prior Sterling Galleries, w 1958 roku otwarto Cullinan Hall, dar Niny J. Cullinan. Zaprojektowany przez renomowanego, modernistycznego architekta Ludwiga Miesa van der Rohe ma 929 m² powierzchni wystawowej.
Lata 60. Malone opuścił Museum of Fine Arts w 1959 roku, a przez dwa lata muzeum kierował, jako dyrektor tymczasowy, James Chillman. W 1961 roku na stanowisko nowego dyrektora powołano Jamesa Johnsona Sweeneya. Sweeney w czasie swojej kadencji zorganizował serię znaczących wystaw: Three Spaniards: Picasso, Miró, Chillida (1961), Derain: Before 1915 (1961), The Olmec Tradition (1963) i The Heroic Years: Paris 1908–1914 (1965).