W czasie niemieckiej okupacji pracował w biurze statystycznym Czerwonego Krzyża. Gdy Niemcy zatknęli na Akropolu swoją flagę, Manolis Glezos razem z Apostolosem Sandasem zaczęli planować jej zerwanie. Po niemieckim ataku na wciąż wolną Kretę przyspieszyli akcję i w nocy z 30 na 31 maja 1941 roku zerwali flagę. Sprawcy tego czynu nigdy nie zostali zidentyfikowani przez Niemców. Po akcji na Akropolu Manolis Glezos nadal udzielał się w ruchu oporu. 24 marca 1942 roku został aresztowany przez Niemców, którzy poddali go w więzieniu torturom; tam też nabawił się gruźlicy. Ponownie zatrzymany 21 kwietnia 1943 roku przez Włochów, był wówczas więziony przez 3 miesiące. 7 lutego 1944 roku został natomiast aresztowany przez kolaboracyjny rząd grecki i spędził w więzieniu 7 miesięcy, po czym 21 września 1944 roku zbiegł.
W 2014 roku w wywiadzie Manolis Glezos stwierdził, że w 1944 roku miał brać udział w uzbrajaniu ładunków w ramach akcji partyzantów, którzy przygotowali wysadzenie grecko-brytyjskiego centrum dowodzenia i siedziby rządu greckiego, w hotelu Grande Bretagne, który to zamach wstrzymano z uwagi na ogłoszoną wizytę Winstona Churchilla.