Początkowe badania wskazywały niewielką aktywność oksaliplatyny w monoterapii w leczeniu raka jelita grubego, jednak stosunkowo wcześnie odkryto synergizm pomiędzy oksaliplatyną i 5-fluorouracylem (5-FU). Połączenie oksaliplatyny i 5-fluorouracylu w schemat FOLFOX znacząco poprawiło wyniki leczenia raka jelita grubego za pomocą 5-FU w monoterapii. W jednym badaniu współczynnik odpowiedzi w leczeniu raka jelita grubego dla schematu FOLFOX wynosił 51%, a dla samego 5-FU 22%. Podobne wyniku osiągnięto w schemacie XELOX (CAPOX), gdzie 5-FU jest zastąpiony kapecytabiną.
Wykazano, że oksaliplatyna z połączeniu z 5-FU w leczeniu adiuwantowym (uzupełniającym) po operacji raka jelita grubego w stadium III zaawansowania klinicznego poprawia przeżycie całkowite w porównaniu z 5-FU w monoterapii.
Ze względu na mniejszą toksyczność od cisplatyny, oksaliplatyna była testowana w leczeniu innych nowotworów przewodu pokarmowego. Randomizowane badanie sugeruje równoważność cisplatyny i oksaliplatyny w leczeniu raka żołądka lub przełyku.