Gracz może wybrać pewne dostępne w grze przedmioty i struktury, a następnie wykorzystać je do stworzenia swoich własnych struktur. Dodatkowo osady mogą być zasilane elektrycznością, a osiedlić mogą się w nich handlarze i niegrywalne postaci, co wymusza na graczu zbudowanie źródeł wody i pożywienia. Wokół osad można zbudować rozmaite umocnienia, takie jak wieżyczki i pułapki, celem ochronienia ich przed atakami najeźdźców.
Podobnie jak w poprzednich odsłonach, postać została wyposażona w pip-boya, skomputeryzowany zegarek służący jako menu pozwalające uzyskać dostęp do statystyk, map, danych i przedmiotów. Postać po drodze może znaleźć kartridże z grami, w które można zagrać na pip-boyu. Powrócił również system V.A.T.S., pozwalający spowolnić walkę i dodać do kolejki wybrane ataki, wymagające punktów akcji. Dzięki V.A.T.S. możliwe jest celowanie w określone części ciała, np. w głowę, żeby szybko zabić przeciwnika, w nogi celem spowolnienia go czy w ręce, co może wytrącić mu broń.