W odróżnieniu od poprzednich części, gdzie istniała procentowa szansa na zadanie trafienia krytycznego, w Fallout 4 gracz może je zadać po wciśnięciu odpowiedniego przycisku, jednak opcja ta po wykorzystaniu wymaga naładowania.
Na początku gry gracz otrzymuje możliwość przydzielenia punktów w systemie SPECJAŁ, odpowiadającym za siedem głównych statystyk postaci: siłę, percepcję, wytrzymałość, charyzmę, inteligencję, zwinność i szczęście. Po zdobyciu ilości punktów doświadczenia odpowiedniej do awansowania na kolejny poziom, postać może odblokować nową umiejętność. Im więcej punktów gracz zainwestuje w określony atrybut SPECJAŁ, tym więcej związanych z nią umiejętności się pojawi; przykładowo inwestując osiem punktów w charyzmę, odblokowanych zostanie osiem profitów z nią związanych, które następnie będzie można ulepszać. W grze dostępnych jest łącznie około 275 profitów. Gracz ma możliwość zwerbowania dwunastu towarzyszy wspomagających go w walce, jednak w danym momencie może towarzyszyć mu tylko jeden. Ze wszystkimi ludzkimi towarzyszami, bez względu na ich płeć, można nawiązać romans.