Polityka wewnętrzna Przez pierwsze lata władzy zwalczał opozycję wobec swoich rządów wewnątrz państwa. Buntowały się miasta, w tym Aszur, pradawna święta stolica państwa. Sargon II zjednał mieszczan obietnicami ulg podatkowych i zwolnień z robót przymusowych na rzecz państwa. Przyciągnął do siebie elitę kapłańską, przywracając świątyniom dawne przywileje.
Interwencja w Babilonii W 720 p.n.e. pod miastem Der został pokonany przez wrogą koalicję wojsk babilońskich i elamickich, przez co musiał na 10 lat zrezygnować z walki o władzę nad Babilonią, utraconą w czasie buntów w samej Asyrii. Panowanie Marduk-apla-iddiny II w Babilonii odbiło się niekorzystnie na gospodarce kraju, ponieważ plemiona chaldejskie zakłócały handel i wymuszały okup od miast babilońskichH.W.F. Saggs, Wielkość i upadek Babilonii, Warszawa 1973, s. 105.. Sytuacja w Syrii zmusiła Sargona II do tymczasowego zaniechania planów odzyskania Babilonii.
W latach 710–709 p.n.e. pokonał swego największego wroga, króla Babilonu Marduk-apla-iddinę II, dzięki czemu odzyskał Babilonię. W wyniku licznych wojen Sargon II zbudował potężne imperium asyryjskie dominujące na Bliskim Wschodzie.