18 grudnia 1338 papież Benedykt XII mianował go kardynałem prezbiterem i 12 maja 1339 przydzielił mu jako kościół tytularny parafię SS. Nereo e Achilleo.
Po śmierci Benedykta XII, został jednogłośnie wybrany, przyjął imię Klemens VI i został czwartym papieżem awiniońskim.
Wkrótce po wyborze, do Awinionu przybyła delegacja rzymska, by błagać papieża, o przeniesienie do Rzymu (Klemens był temu przeciwny) i o zmianę obchodów roku jubileuszowego – miał być świętowany co 50 lat, a nie co 100 (papież wyraził na to zgodę). Klemens zdecydowanie nie chciał powrócić do Rzymu i nawet zakupił miasto Awinion od królowej Joanny I neapolitańskiej, będącej również hrabiną Prowansji, w celu zapewnienia kurii stałego miejsca pobytu. Pomimo to, interesował się sytuacją w Rzymie i początkowo popierał trybuna ludowego, Colę di Rienzi, lecz później pozbawił go urzędów i ekskomunikował.