Podczas wojny stuletniej popierał królów Francji, czym nie jednał propapieskich sympatii w Anglii. Udało mu się doprowadzić do rozejmu w Malestroit w 1343. W 1346 r. zdetronizował Ludwika IV Bawarskiego i dał tytuł króla rzymskiego Karolowi IV Luksemburskiemu. Dążył do zawarcia unii z Konstantynopolem i do organizacji krucjaty, na której sfinansowanie już od paru lat nakładane były podatki i pobierane dziesięciny. Powierzył zakonowi braci mniejszych opiekę nad Grobem Świętym i Wieczernikiem, dając w ten sposób początek Franciszkańskiej Kustodii Ziemi Świętej. W połowie XIV wieku wydał pierwszy dokument, ogłaszający uporządkowaną naukę kościoła o odpustach oraz zezwolił na publiczne wystawianie całunu. 15 maja 1352 r. wydał bullę wzywającą Polskę, Czechy i Węgry do krucjaty przeciwko Tatarom.
Do Kolegium Kardynalskiego powołał 25 kardynałów, spośród których tylko czterech nie było Francuzami, a aż siedmiu było jego krewnymi (wśród nich późniejszy papież Grzegorz XI) i trzech innych powinowatymi. mały|Grób Klemensa VI w opactwie La Chaise-Dieu Zmarł po krótkiej chorobie w Awinionie w 1352 r. i zgodnie z życzeniem, został pochowany w klasztorze La Chaise-Dieu. W 1562 r. jego grób został zbezczeszczony, a zwłoki spalone przez hugenotów.