W 1930 mianowano go ministrem spraw wewnętrznych i oświaty w Turyngii.
Minister spraw wewnętrznych Rzeszy Gdy Adolf Hitler doszedł do władzy w styczniu 1933, Wilhelm Frick został jednym z trzech narodowosocjalistycznych ministrów w jego rządzie (otrzymał tekę ministra spraw wewnętrznych). Jako taki odpowiadał za wprowadzenie rasistowskiego ustawodawstwa antyżydowskiego. Frick był zażartym antysemitą i jego celem było całkowite usunięcie Żydów z życia społecznego i gospodarczego Rzeszy. Brał udział w wydaniu i wykonywaniu niesławnych ustaw norymberskich. Utorowały one drogę do masowej eksterminacji europejskich Żydów. Wydał także akty normatywne zwalczające kościół i związki zawodowe. Zdelegalizował także wszystkie partie polityczne (oprócz NSDAP), przygotowując gestapo grunt do zupełnego wytępienia opozycji i zamknięcia jej członków w obozach koncentracyjnych.