25 stycznia 2025 roku Senat Stanów Zjednoczonych zatwierdził jej nominację na to stanowisko stosunkiem głosów 59–34, a następnie odbyło się jej zaprzysiężenie na przedmiotowy urząd.
5 marca 2026 Donald Trump ogłosił zwolnienie Kristi Noem ze stanowiska sekretarza bezpieczeństwa wewnętrznego z dniem 31 marca. Jej miejsce zajmie senator Markwayne Mullin z Oklahomy. Zmiana ta jest pierwszą dymisją członka gabinetu Trumpa w jego drugiej kadencji. Dymisja Noem nastąpiła po jej zeznaniach w Kongresie, podczas których stwierdziła, jakoby Biały Dom zatwierdził kosztowne kampanie reklamowe, zlecone przez nią firmie powiązanej z jej otoczeniem. Trump zaprzeczył temu w czwartek w wywiadzie udzielonym agencji Reuters, mówiąc: „nigdy nic o tym nie wiedziałem”. Ogłaszając dymisję Noem, Trump podał, że obejmie ona nowe stanowisko Specjalnego wysłannika ds. Tarczy Ameryk. Urząd opuściła 24 marca, gdy zaprzysiężony został jej następca.
Poglądy Popiera stosowanie kary śmierci.