2006 21 czerwca w meczu z Cincinnati Reds, rozegranym na Shea Stadium, został dziewiątym zawodnikiem w historii klubu, który zaliczył cycle. W lipcu po raz pierwszy otrzymał powołanie do NL All-Star Team. 3 sierpnia podpisał nowy, czteroletni kontrakt 23 250 tysięcy dolarów z opcją przedłużenia na rok wartą 11 milionów. 15 sierpnia w spotkaniu z Philadelphia Phillies zdobył trzy home runy, zaś 7 września w meczu z Los Angeles Dodgers zdobył pierwszego inside-the-park home runa w MLB.
W sezonie zasadniczym uzyskał średnią 0,300, zdobył 18 home runów, zaliczył 81 RBI i 17 triple'ów (najwięcej w MLB), a także skradł 64 bazy (najwięcej w MLB) i został wyróżniony spośród łączników otrzymując Silver Slugger Award. Mets wygrali dywizję National League East i uzyskali awans do play-off. Pierwszy mecz w postseason Reyes zanotował 4 października przeciwko Los Angeles Dodgers w National League Division Series. Mets pokonali Dodgers w NLDS 3–0, ale ulegli Cardinals 3–4 w National League Championship Series.
W listopadzie wystąpił w Major League Baseball Japan All-Star Series, a w meczu numer 5 zdobył zwycięskiego home runa w dziesiątej zmianie.