W latach 80. XX wieku stało się jasne, że inhibitory te stanowią część nadrodziny spokrewnionych ze sobą białek, do której zaliczają zarówno inhibitory proteaz (alfa1-antytrypsyna) i białka bez takiej aktywności (owoalbumina). Termin serpina (serpin) utworzono, bazując na najczęstszej w obrębie tej nadrodziny aktywności inhibitorów proteaz serynowych (serine protease inhibitors). Mniej więcej w tym samym czasie odkryto strukturę pierwszych serpin, wpierw w konformacji zrelaksowanej, potem w naprężonej. Struktura wskazywała, że mechanizm inhibicji obejmuje niezwykłą zmianę konformacyjną, co zwróciło uwagę na badania strukturalne serpin.
Dotychczas zidentyfikowano powyżej 1000 serpin, w tym 36 białek ludzkich. Serpiny występują we wszystkich królestwach organizmów żywych: w organizmach zwierząt, grzybów, roślin, bakterii i archeonów, a nawet w pewnych wirusach (pokswirusy). W pierwszej dekadzie XXI wieku wprowadzono systematyczne nazewnictwo w celu kategoryzacji członków nadrodziny w oparciu o pokrewieństwo ewolucyjne. Serpiny stanowią największą i najbardziej zróżnicowaną nadrodzinę inhibitorów proteaz.